Danh mục sản phẩm Liều thuốc Alectinib (Alecnib, Alecensa) nào cho bệnh nhân Việt Nam?
Liều dùng của thuốc Alectinib được phê duyệt
Thuốc Alectinib là thuốc ức chế tyrosine kinase ALK thế hệ 2, có hiệu quả tốt nhất điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có ALK (+). Nó được phê duyệt ở đa số các nước ( trừ Nhật Bản) với liều khởi đầu là 600mg x 2 lần/ngày.
Liều khuyến cáo này bắt nguồn từ nghiên cứu ALEX. Nghiên cứu này thực hiện trên 303 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB.IV có ALK (+), chưa được điều trị trước đó, phân ngẫu nhiên làm 2 nhóm được điều trị Alectinib 600mg x 2 lần/ngày và Crizotinib 250mg x 2 lần/ngày. Bệnh nhân được tuyển chọn ở 29 nước ( 46% Châu Á, 54% không phải Châu Á), cân nặng trung bình của nhóm BN nghiên cứu là 65,2kg. Kết quả :
- Alectinib có hiệu quả vượt trội hơn crizotinib. Trung vị thời gian không bệnh tiến triển của Alectinib dài hơn so với Crizotinib ( 34,8 tháng vs 10,9 tháng). 62,5% bệnh nhân điều trị Alectinib sống trên 5 năm so với 45,5% của crizotinib.
- Tác dụng không mong muốn ≥ độ 3 không khác biệt giữa 2 nhóm ( 52% và 56,3%).
- Tác dụng không mong muốn ≥ độ 3 hay gặp nhất đối với Alectinib là: Thiếu máu (5,9%), tăng GOT (5,3%), tăng GPT (4,6%), viêm phổi (4,6%).
Một nghiên cứu chỉ ra dược độc học (PK) hay nồng độ của thuốc Alectinib phụ thuộc vào cân nặng. Câu hỏi đặt ra, người Việt Nam, cân nặng thường nhẹ hơn bệnh nhân ở Phương Tây, có thể dùng liều Alectinib thấp hơn không???
Liều dùng thuốc Alectinib được phê duyệt tại Nhật Bản
Nghiên cứu J – ALEX, một nghiên cứu của Nhật Bản, thực hiện trên 207 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III, IVB có ALK (+), so sánh Alectinib và crizotinib nhưng Alectinib dùng với liều thấp hơn là 300mg x 2 lần/ngày. Cân nặng trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu là 56,9kg. Kết quả:
- Trung vị thời gian không bệnh tiến triển của BN điều trị Alectinib dài hơn so với Crizotinib ( 34,1 tháng so với 10,2 tháng).
- Tác dụng không mong muốn ≥ độ 3 thấp hơn nhiều ở nhóm điều trị Alectinib 300mg x 2 lần/ngày so với Crizotinib (36,9% so với 60,6%).
Vì kết quả của nghiên cứu này, Alectinib được phê duyệt ở Nhật Bản với liều 300mg x 2 lần/ngày, giảm ½ liều so với tiêu chuẩn.
Từ 2 nghiên cứu điều trị với 2 liều Alectinib khác nhau: Alectinib 600mg x 2 lần/ngày dân số chung và Alectinib 300mg x 2 lần/ngày ( Nhật Bản) ta thấy:
So sánh hiệu quả vủa 2 mức liều thuốc Alectinib
Hiệu quả: Trung vị thời gian không bệnh tiến triển là 34,8 tháng (liều 600mgx 2 lần/ngày) và 34,1 tháng ( liều 300mg x 2 lần/ngày).
Tất nhiên, dựa vào con số này ta không thể kết luận được 2 liều này có hiệu quả tương đương vì chúng nghiên cứu ở các nhóm bệnh nhân không tương đồng. Ví dụ: Nhóm bệnh nhân ở nghiên cứu của Nhật Bản có kích thước khối u nhỏ hơn ( 7cm so với 10cm), tỷ lệ bệnh nhân di căn não thấp hơn (15% so với 37%), đây là các yếu tố tiên lượng xấu.
Một cách so sánh gián tiếp hiệu quả của Alectinib giữa các liều khác nhau thông qua nồng độ của thuốc trong máu. Một vài phân tích cho thấy, nồng độ Alectinib trong 6 tuần đầu điều trị (Caverage_6 week) > 1040 nmol/l sẽ làm giảm 40% nguy cơ bệnh tiến triển so với nhóm dưới ngưỡng này. Bằng cách tiến hành mô phỏng bằng các mô hình dược độc học quần thể, liều 600mg x 2 lần/ngày đã được chứng minh là đưa hơn 90% tổng số bệnh nhân toàn cầu, trên toàn bộ phạm vi trọng lượng cơ thể, vượt ngưỡng Caverage_6 tuần, trong khi 300 mg x 2 lần/ngày sẽ chỉ đưa khoảng 40% trong số họ vượt quá ngưỡng. Do phân bổ trọng lượng cơ thể của bệnh nhân Nhật Bản trong J ‐ ALEX thấp hơn so với bệnh nhân da trắng, alectinib 300 mg 2 lần/ngày sẽ đưa khoảng 70% bệnh nhân Nhật Bản vượt ngưỡng. Đối với bệnh nhân Trung Quốc trong nghiên cứu ALESIA (n = 85), 600 mg 2 lần/ngày đã được chứng minh là đưa hơn 95% bệnh nhân Trung Quốc vượt ngưỡng Caverage_6 tuần, trong khi liều 300 mg x 2 lần/ngày chỉ cho phép khoảng 50% để đạt được ngưỡng.
So sánh độc tính của 2 mức liều thuốc Alectinib
Độc tính: Vì độc tính liên quan đến liều lượng thuốc, không có gì đáng ngạc nhiên, liều Alectinib 300 mg x 2 lần/ngày ít độc tính hơn so với liều 600 mgx 2 lần/ngày. Độc tính ≥ độ 3 gặp ở 36,9% ( J-ALEX) so với 52% (ALEX). Ngoài ra, dữ liệu an toàn từ ALEX cho thấy 4,6% bệnh nhân bị độc tính gây tử vong, trong khi 14,5% trải qua các độc tính dẫn đến ngừng điều trị. Trong khi đó, 20,4% và 26,3% bệnh nhân trải qua độc tính dẫn đến giảm liều và gián đoạn điều trị tương ứng. Trong nghiên cứu J-ALEX các độc tính dẫn đến ngừng điều trị xảy ra ở 7% bệnh nhân, trong khi các độc tính dẫn đến gián đoạn liều xảy ra ở 34% bệnh nhân. Quan trọng là, không có độc tính gây tử vong nào được báo cáo trong J-Alex.
Hiện tại, khi chưa có nghiên cứu đối đầu giữa liều Alectinib 600mg x 2 lần/ngày và 300mg x 2 lần/ngày, liều 600mg mg x 2 lần/ngày vẫn là liều tiêu chuẩn cho hầu hết bệnh nhân trên thế giới (trừ Nhật Bản). Tuy nhiên, ở Việt nam, nên xem xét liều khởi đầu 300mg x 2 lần/ngày ở 1 số nhóm bệnh nhân:
Bệnh nhân có cân nặng thấp
Bệnh nhân muốn giảm chi phí điều trị
Bệnh nhân có thể trạng kém, nhiều bệnh nền, bệnh nhân đã phải ngừng điều trị do độc tính của các phương pháp điều trị khác.
Tác giả bài viết: Bác sĩ Trịnh Thế Cường, Bệnh Viện E
Tài liệu tham khảo:
- https://www.annalsofoncology.org/.../S0923-7534.../fulltext
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31812890/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8592510/
