Có bao nhiêu thế hệ thuốc đích điều trị ung thư phổi?

Ung thư phổi, trong đó có 80% –85% trong số đó là ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung thư trên toàn thế giới. Do tiên lượng xấu với các tác nhân hóa trị truyền thống, việc phát hiện ra những thay đổi phân tử thúc đẩy ung thư phổi dẫn đến một sự thay đổi đáng kể trong bối cảnh điều trị của căn bệnh này. Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) đại diện cho một con đường truyền tín hiệu quan trọng điều chỉnh sự hình thành khối u, sự xâm lấn và di căn của khối u.

Đến nay, có 3 thế hệ thuốc đích được nghiên cứu và phát triển để điều trị ung thư phổi. Mục đích của bài viết này là cung cấp một đánh giá toàn diện về cuộc cách mạng trong điều trị ung thư phổi với các thế hệ thuốc đích này, từ những thành công ban đầu với thuốc đích thế hệ 1, và bước đột phá trong việc vượt qua vấn đề kháng thuốc với thế hệ 2 và thế hệ 3.

Thuốc đích thế hệ 1

Thuốc Erlotinib

Erlotinib là thuốc đích thế hệ 1 đầu tiên được FDA chấp thuận cho điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Trong thử nghiệm BR.21 giai đoạn III của Canada, những bệnh nhân có NSCLC giai đoạn IIIB hoặc IV đã nhận được một hoặc hai phác đồ hóa trị liệu được chọn ngẫu nhiên với erlotinib hoặc giả dược. Kết quả đã chứng minh rằng tỷ lệ phản hồi là 8,9% ở nhóm erlotinib và <1% ở nhóm giả dược (P<0,001). Tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) của erlotinib và giả dược lần lượt là 2,2 tháng và 1,8 tháng (tỷ lệ nguy hiểm [HR] = 0,61, P<0,001). Tỷ lệ sống chung (HĐH) của erlotinib và giả dược lần lượt là 6,7 tháng và 4,7 tháng (HR = 0,70, P<0,001). Thử nghiệm này là thử nghiệm lâm sàng đầu tiên cho thấy sự cải thiện đáng kể trong hệ điều hành so sánh erlotinib với giả dược.

Thuốc Gefitinib

Nghiên cứu liên châu Á Iressa (IPASS) đã ngẫu nhiên >1.200 bệnh nhân không được điều trị với NSCLC giai đoạn IV để so sánh gefitinib bậc một với sự kết hợp giữa carboplatin và paclitaxel. Tỷ lệ PFS của gefitinib và carboplatin-paclitaxel trong 12 tháng lần lượt là 24.9% và 6.7%. Hơn nữa, đối với bệnh nhân EGFRm, PFS dài hơn đáng kể ở những người dùng gefitinib so với những người dùng carboplatin–paclitaxel (HR cho tiến triển hoặc tử vong = 0,48, P<0,001), trong khi đối với bệnh nhân có đột biến EGFR âm tính, PFS dài hơn đáng kể ở những người nhận carboplatin–paclitaxel (HR cho tiến triển hoặc tử vong với gefitinib = 2,85, P<0,001). Thử nghiệm này là thử nghiệm đầu tiên chứng minh rằng EGFR TKI vượt trội so với hóa trị liệu như một phương pháp điều trị ban đầu cho bệnh nhân NSCLC bị EGFR m.14 Kết quả tương tự đã đạt được trong các thử nghiệm khác, chẳng hạn như thử nghiệm First-SIGNAL từ Hàn Quốc, thử nghiệm OPTIMAL từ Trung Quốc và thử nghiệm EURTAC từ Châu Âu.

Thuốc Icotinib

Icotinib cũng là một EGFR TKI phân tử nhỏ, đường uống cho NSCLC, được chấp thuận ở Trung Quốc. Một thử nghiệm giai đoạn III, mù đôi, không thua kém (ICOGEN) đã so sánh icotinib với gefitinib ở những bệnh nhân Trung Quốc không được chọn có NSCLC tiến triển không đáp ứng với một hoặc nhiều phác đồ hóa trị dựa trên bạch kim. Trong thử nghiệm này, bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên vào icotinib hoặc gefitinib. Kết quả đã chứng minh rằng icotinib không thua kém gefitinib về PFS lần lượt là 4,6 tháng so với 3,4 tháng. Do đó, icotinib cũng là một lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân được điều trị trước với NSCLC tiến triển.

Những nghiên cứu này đã xác nhận rằng EGFR TKIs thế hệ đầu tiên có hiệu quả đối với bệnh nhân EGFRm NSCLC trong môi trường bậc một.+

Thuốc đích thế hệ 2

Sau lợi ích ban đầu, hầu hết bệnh nhân phát triển đề kháng với thuốc đích thế hệ 1 chủ yếu được thúc đẩy bởi đột biến T790M. Do đó, thuốc đích thế hệ thứ hai, chẳng hạn như afatinib, dacomitinib và neratinib, được thiết kế để vượt qua sức đề kháng có được.

Thuốc Afatinib

Afatinib (BIBW 2992), một anilin-quinazoline, là một EGFR TKI không thể đảo ngược. Trong một nghiên cứu giai đoạn I, ba bệnh nhân mắc NSCLC đã đạt được đáp ứng một phần lâu dài với afatinib, bao gồm hai bệnh nhân EGFRm. 19 Trong thử nghiệm của LUX-Lung 1, những bệnh nhân có EGFR m NSCLC đã nhận được EGFRTKI thế hệ 1 và hóa trị liệu được chọn ngẫu nhiên với afatinib hoặc giả dược. PFS của afatinib và PFS của giả dược lần lượt là 3,3 tháng và 1,1 tháng (P<0,0001). Afatinib có thể mang lại một số lợi ích cho những bệnh nhân đã thất bại trong điều trị EGFR TKI trước đó. Sau đó, thuốc được nghiên cứu như một phương pháp điều trị đầu tay cho EGFRm NSCLC trong một nghiên cứu giai đoạn II (LUX-Lung 2). Nhìn chung, đáp ứng đã được ghi nhận ở 79 (61%) trong số 129 bệnh nhân. Tổng cộng, 70 (66%) trong số 106 bệnh nhân bị xóa exon 19 thông thường và đột biến điểm exon 21 L858R đã chứng minh đáp ứng, cũng như chín (39%) trong số 23 bệnh nhân có đột biến EGFR ít phổ biến hơn. 21 Afatinib có thể kéo dài đáng kể PFS so với hóa trị liệu pemetrexed cộng với cisplatin, ở 11.9 tháng so với 6.9 tháng (P<0.001), là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân EGFRm NSCLC trong một nghiên cứu giai đoạn III toàn cầu, LUX-Lung 3. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) cũng cao hơn đáng kể với afatinib so với hóa trị liệu (56% so với 23%, P<0,001). Do đó, afatinib đã được phê duyệt là phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân NSCLC tiến triển với EGFR m.

Thuốc Neratinib

Trong ống nghiệm, neratinib cho thấy hoạt động chống lại các dòng tế bào EGFRm NSCLC, bao gồm cả những dòng chứa T790M. Tuy nhiên, một thử nghiệm giai đoạn II đã chứng minh kết quả đáng thất vọng với ORR là 3% ở bệnh nhân EGFR m NSCLC và không có đáp ứng ở những bệnh nhân có EGFRloại hoang dã, do sinh khả dụng không đủ do giới hạn liều lượng do tiêu chảy.

Thuốc Dacomitinib

Dacomitinib (PF-00299804) là một TKI không thể đảo ngược thế hệ thứ hai khác. 24 Một nghiên cứu giai đoạn II về dacomitinib ở những bệnh nhân NSCLC tiến triển chưa được điều trị có EGFR m hoặc các đặc điểm lâm sàng liên quan đến EGFRm đã tìm thấy ORR là 53% và PFS trung bình là 11,5 tháng. 25 Tuy nhiên, một nghiên cứu giai đoạn III (NCIC CTG BR.26) đã so sánh dacomitinib với giả dược ở những bệnh nhân có NSCLC tiến triển được điều trị trước bằng hóa trị liệu gây độc tế bào và EGFR-TKI không đáp ứng được mục tiêu chính là kéo dài hệ điều hành.26 Do đó, dacomitinib không thể được khuyến cáo để điều trị cho bệnh nhân NSCLC trước đây được điều trị bằng hóa trị liệu và EGFR TKI.

Thuốc đích thế hệ 3

Cho đến nay, thuốc đích đã được sử dụng rộng rãi ở bệnh nhân NSCLC. Tuy nhiên, khả năng kháng thuốc mắc phải đối với hầu hết các thuốc đích do có đột biến gen T790M. Như đã đề cập trước đó, mặc dù thuốc đích thế hệ thứ hai cho thấy hoạt động đầy hứa hẹn chống lại T790M trong ống nghiệm, nhưng chúng đã thất bại ở bệnh nhân do tác dụng phụ nghiêm trọng. Do đó, các chiến lược điều trị cho bệnh nhân NSCLC có khả năng kháng EGFR TKIs qua trung gian T790M vẫn còn hạn chế.

Một nhóm thuốc đích thế hệ 3 ra đời đã giải quyết được vấn đề này, chẳng hạn như osimertinib, rociletinib và olmutinib, đã được thiết kế và phát triển để vượt qua sức đề kháng qua trung gian T790M. Ví dụ, osimertinib đã nhận được sự chấp thuận toàn cầu đầu tiên của FDA vào tháng 2015 năm 790 cho những bệnh nhân có NSCLC dương tính với EGFR T790M di căn, những người đã tiến triển trong liệu pháp toàn thân trước đó, bao gồm EGFR TKI.

Thuốc Osimertinib

Osimertinib, còn được gọi là AZD9291, là một EGFR TKI mới được phát triển bởi AstraZeneca, cho thấy độ chọn lọc gấp 200 lần đối với protein T790M / L858R so với EGFR loại hoang dã. 27,28 Nó đã được phân loại là một hợp chất "đột phá" để phát triển nhanh chóng, đã chứng minh ORR hoàn hảo ở những bệnh nhân NSCLC dương tính với T790M đã tiến triển trên EGFR TKI thế hệ đầu tiên. 27,28 Hiệu quả của osimertinib trong điều trị bệnh nhân EGFRm NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn đã được nghiên cứu trong một số thử nghiệm lâm sàng. Thử nghiệm AURA giai đoạn I được bắt đầu để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của osimertinib ở những bệnh nhân có EGFR m NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn, những người đã ghi nhận sự tiến triển của bệnh trong khi nhận EGFRTKI thế hệ thứ nhất hoặc thứ hai. 29 Kết quả chứng minh rằng ORR là 51%. Trong số 127 bệnh nhân được xác nhận EGFR T790M, osimertinib có liên quan đến ORR là 61%, trong khi những người không có đột biến EGFR T790M có thể phát hiện được (n = 61) có ORR là 21%. PFS trung bình là 9,6 tháng ở bệnh nhân dương tính với EGFR T790M và 2,8 tháng ở bệnh nhân âm tính với EGFR T790M. Dựa trên những dữ liệu này, vào tháng 2014 năm 790, osimertinib đã được FDA cấp chỉ định liệu pháp đột phá để điều trị cho những bệnh nhân bị đột biến NSCLC và EGFR T790M có bệnh tiến triển trong quá trình điều trị bằng TKI. Osimertinib đã được đánh giá thêm ở những bệnh nhân có NSCLC dương tính với EGFR T790M và tiến triển sau liệu pháp EGFR TKI trong nhóm thuần tập mở rộng giai đoạn II của AURA và thử nghiệm giai đoạn II bổ sung. Kết quả từ việc cắt giảm dữ liệu vào ngày 1 tháng 11 năm 2015, để phân tích tổng hợp hai nghiên cứu giai đoạn II cho thấy ORR là 66%, thời gian thuyên giảm trung bình (DOR) là 12,5 tháng, PFS trung bình là 11,0 tháng và tỷ lệ bệnh nhân tiến triển miễn phí sau 12 tháng là 47,5%. 30 Do đó, osimertinib đã nhận được sự chấp thuận toàn cầu đầu tiên vào ngày 13 tháng 11 năm 2015, cho những bệnh nhân có NSCLC dương tính với EGFR T790M di căn đã tiến triển hoặc sau khi điều trị EGFR TKI ở Hoa Kỳ. Hiện nay, một số thử nghiệm giai đoạn III đang được tiến hành trong việc đánh giá osimertinib là phương pháp điều trị bậc hai trong NSCLC đột biến EGFR T790M và điều trị bậc một cho NSCLC với bất kỳ EGFRm nào.

Thuốc Rociletinib

Rociletinib (CO-1686) cũng là một phân tử nhỏ, không thể đảo ngược, EGFR TKI thế hệ thứ ba chọn lọc đột biến. 31 Một nghiên cứu giai đoạn I / II đã ghi danh tổng cộng 130 bệnh nhân mắc NSCLC đột biến EGFR có tiến triển bệnh trong quá trình điều trị trước đó bằng chất ức chế EGFR hiện có. ORR trong số 46 bệnh nhân có đột biến dương tính với T790M là 59%, và tỷ lệ trong số 17 bệnh nhân có đột biến âm tính với T790M là 29%. PFS trung bình tại thời điểm phân tích lần lượt là 13,1 tháng và 5,6 tháng đối với bệnh nhân có và không có đột biến T790M. Kết quả đã chứng minh rằng rociletinib hoạt động ở bệnh nhân NSCLC có EGFRm liên quan đến đột biến kháng T790M.

Thuốc Olmutinib

Trong một nghiên cứu giai đoạn I/II về olmutinib (HM61713), một EGFR TKI thế hệ thứ ba khác, ở những bệnh nhân có NSCLC tiến triển đã thất bại với EGFR-TKIs trước đó, ORR là 58,8% và tỷ lệ kiểm soát bệnh là 97,1% ở 34 bệnh nhân có đột biến T790M được xác nhận tập trung.

Thuốc đích được coi là cuộc cách mạng trong điều trị ung thư phổi, tuy nhiên khi bệnh nhân kháng thuốc đích thế hệ 3 thì hiện chưa có nhóm thuốc đích thế hệ mới hơn để điều trị. Hy vọng rằng trong tương lai gần, ung thư phổi có thể được kiểm soát tốt dưới sức mạnh của y học chính xác trong các khối u được xác định về mặt di truyền.

Tác giả bài viết: Dược sĩ Đỗ Thế Nghĩa, Đại Học Dược Hà Nội

Tài liệu tham khảo: Three generations of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors developed to revolutionize the therapy of lung cancer - PMC (nih.gov)

Bình luận